近年来，随着科技的进步和学科的发展，以及投入的逐步加大，我国的中药新药研发水平有了较大的提升。但毋庸讳言，相对于日益提高的医药产业发展需求和公众获取新治疗手段的迫切性，当前中药新药研发的创新能力仍显落后，并已成为制约我国中药产业发展的主要瓶颈因素之一。虽然关于“中药新药研发创新”的学术讨论和观点争鸣，在学术界和工业界一直都不绝于耳，但目前许多观点、思路和理念依然值得深入探讨。笔者从中药新药技术审评和注册管理的视角，基于对近年来中药新药研发和注册申请状况的回顾分析，拟阐述对“中药新药研发创新”议题的若干观点，以期起到抛砖引玉之效。
1 从法规要求角度解读新药的创新性内涵
现行《药品注册管理办法》规定了可以申请进入特殊审批程序的新药品种范围，具体包括: ①未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂。②未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品。③治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药。④治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药；主治病证未在国家批准的中成药【功能主治】中收载的新药，可以视为尚无有效治疗手段的疾病的新药。上述规定体现了药品监管部门鼓励创新的政策理念，也在法规层面上对创新性新药有了一个粗犷范围的框定。仔细分析这四类情况，可以发现第①、②类主要体现的是物质的创新；而第③、④类主要体现的是用途的创新。因此，可以从中总结对于创新性新药的基本认识，即其应具备两类特性: 物质创新和用途创新。
物质创新是指药用物质的新颖性，包括新的化合物、新的药材提取成分、新的药材、新的生物制品以及新的复方等，应具有独立知识产权。用途创新是指，创新性新药应在安全性、有效性方面体现出优于已上市药品的优势和特点，应能满足未被满足的临床需求，应具有其特有的临床应用价值。临床需求是创新性药物研发的动力和目标。正是由于原有的药物不能满足临床的需求，才需要花费大量的人力物力去创新、去开发新药。就中药新药研发而言，如果千辛万苦从某药材中提取了某一新成分，采用了新技术、新辅料，花费了大量的人力物力将该成分开发成新药，但临床上只能对普通疾病起到辅助治疗作用，这样的“创新”就没有太大的意义，某种程度上是社会资源的浪费，不能归入中药新药研发创新之列。
2 理解中药新药研发创新应纠正的误区
现行的药品注册管理法规以物质差异为依据，对中药新药进行了注册类别的划分，并在相应的条款中规定了注册类别第1、2 类的新有效成分和新药材可以直接申请进行特殊审批。乍一看，似乎将中药的注册类别和是否具有创新性密切联系了起来。但是，从中药新药的注册分类显然看不出用途的创新。而从物质上分析，法规定义的中药新药都具有一定的创新性。局限于物质的新颖性，显然不足以对研发行为的创新性做出判断，其间更需关注研究成果用途的创新性。例如，某个传统中药复方成药在临床上应用了许多年，现在的研发过程只是在原处方的基础上，加上和减去起辅助作用的药味，并同样用于原来的临床病证，且疗效和原复方无显著差异，这样的品种若开发成新药，其物质是创新的，但其真正的创新性就很弱了，因而不能称之为研发创新。
因此，中药新药研发中单纯的提取纯化，从原药材到有效部位再到有效成分未必一定就是创新，而研制成分复杂的中药复方制剂未必一定就不是创新。要判读中药新药的研发行为是否属于创新，不应该依据目标新药的注册类别。以为从中药注册分类第1 类到第8 类，越靠前则技术含量越高，创新性越强，这是一种认识上的误区，应予纠正。
3 中药新药研发创新成果属“中”属“西”之我见
学术界和产业界对于中药新药研发创新最后研制出的新药到底属于中药还是化学药或者是天然药物( 即属“中”属“西”) 一直以来颇有争议。譬如，源于中药材提取纯化的单体化合物或前体药物，以及基于现代病理机制和新的作用靶点而筛选开发的针对西医疾病的中药单一成分药物等，一旦成药后，其性质到底是属“中”还是属“西”？因为其最终成药后已脱离了中药的本质，可不在中医理论指导下用药，却以“中药新药”冠之，确属不妥。因此，本来关于是否“创新”的议题却陷入属“中”属“西”的争辩怪圈中。显然，这种无端的争辩，无益于问题的真正解决。要讨论“中药新药研发创新”议题宜跳出这个怪圈。本质上分析，中药新药研发创新不涉及最终研制的新药到底属“中”属“西”的问题。
中药新药研发创新，其成果不应仅局限于中药( 即在中医理论指导下使用的药用物质及其制剂) 。如源于中药材的探索和研究，提取纯化得到单体化合物，并最后将其研制成为高效安全的药物，不论该药物是中药、化学药还是天然药物，只要能体现出符合创新要求的临床应用价值，这个研发过程就应该归属于中药新药研发创新。青蒿素就是典型的例子，无需争论最后的青蒿素是属于中药、化学药还是天然药物，但青蒿素的研制过程却是公认的中药新药研发创新行为。因此，应区分“中药新药研发创新”和“创新性中药新药”的概念内涵差异。前者强调的是一个行为过程，突出了其行为属于中药新药研发行为，而其特点是具有行为创新性。后者强调的是一个物质性名词，其突出了中药新药，且具有创新的特征。
另外，国内学术界还在中医“西医”化、中药“西药”化等话题上颇有争议。就中医中药的继承，保持中医中药独立的体系和特色而言，这种争论可能确实有其价值。但如果对于中药新药研发创新而言，这种争论可能显得意义有限。有人可能会问，中药新药研发创新，结果却创新出了一个西药，那还能是中医中药研究所取得的成果吗？这不是典型的中药“西药”化吗？这种反问乍一看似乎非常有理，但从医学研究和药物研发创新的根本目的角度分析，这种理解确实存在不妥之处。不管中医研究还是西医研究，不管是中药研发还是西药研发，其最终目的是解决临床需求，减少患者疾患痛苦。如果疾病治愈了，可能就没有太大的必要非得区分是用了西药还是中药。只要能产生临床价值，解决临床需要解决的治疗需求，就是中药新药研发的目的，不宜拘泥于研发出药物的属性问题。
4 中药新药研发创新的具体形式
中药新药研发创新本质上是以研制出具有突出临床价值新药为目标的行为过程。因此，可以基于行为过程实质和目标定位对中药新药研发创新的具体形式进行分析。当前背景下，以下几种具体形式可供借鉴。
4.1 注册类别选择新颖
反对单以注册类别判断中药新药研发是否创新，但却要承认注册类别选择新颖是研发创新的一种形式。笔者对近年来中药新药注册申请情况的分析显示，相对于注册分类第6类和第5 类，注册分类第1 ~4 类新药即中药有效成分制剂、新药材、新的中药材代用品、药材新的药用部位等4 种情况的注册申请数量显得明显单薄。尤其是注册分类为第2，3，4 类的中药新药注册申请，在2002 —2008 年的7 年间总共只有15 个递交注册申请。虽然这在一定程度上符合了中药新药研发的实际，因为相对其他注册类别，新药材、新的中药材代用品、药材新的药用部位等形式的中药新药开发空间非常有限，风险更高。但也应该看到，这些注册类别可能是中药新药创新的重要方向所在。
4.2 适应症定位新颖
国外“孤儿药”的概念值得国内中药新药研发进行借鉴。况且，现行《药品注册管理办法》已将治疗罕见病的新药纳入特殊审批程序进行审批管理，其适应症定位的创新性可见一斑。但笔者对近年申请注册的中药新药适应症情况的分析却显示，中药新药针对罕见病的注册申请却是凤毛麟角，数量极为稀少。传统中医中药在一些罕见病的治疗上取得过良好的效果，可以从中进行挖掘。另外，一些疑难病、难治性疾病或当前缺乏有效药物的病种，可以作为中药新药研发创新的目标适应症。但中药新药研发是一个不断探索、循证和利弊权衡的过程，中药新药对于疑难病、难治病或罕见病是否安全有效，应以科学的研究数据作为依据。应避免将中医中药神秘化、巫术化，动不动就以秘方、偏方等自居，弄得神乎其神。更反对那种组个方子就称对艾滋病、恶性肿瘤、病毒性疾病有效，而不踏实地从科学角度去进行探索和循证的做法。
4.3 研究方法具有创新性
创新方法在新药研发过程中的应用，也可以体现出中药新药研发的创新性，包括新的模型、新的技术和手段、新的观察指标或生物标记物、新机制、新辅料等的选择与使用。但应充分评估新方法的科学性及在学术界的公认程度，以及由此可能带来的研发风险。
4.4 选题方向具有创新性
如大胆地尝试中医证候类新药的研发、民族药的挖掘和开发、基于科学立题的大品种二次开发等，都可能在选题上体现出中药新药研发的创新性。
4.5 在整体把握中药新药研发原则上体现创新性
包括中药新药研发临床适应症目标选择中医中药的优势病种，以临床价值最大化作为中药新药开发的首要原则，研发过程中强调主动的探索性研究和良好的研发风险控制等。
5 中药新药研发创新方面存在的问题
基于对中药新药研发创新内涵及具体形式的认识，从当前在中药新药技术审评和注册管理工作中遇到的各种案例来分析，当前中药新药研发创新方面常见的问题主要有以下几个方面。
5.1 未能把好立题关
立题在中药新药研发过程中至关重要。对于中药新药研发创新而言，其更是不可忽视，因为立题的新颖性可能从源头上决定了新药研发的性质是否属于创新。药物创新性研发的立题，体现在其设定的目标成果比现有治疗药物和其他治疗手段更具优势，或可填补某一适应症治疗手段的缺乏，或能增加一个具有自主知识产权，又不比现有治疗药物差的品种。但从当前中药新药研发的现状以及平时审评工作实践中遇到的案例来看，国内的中药新药研发创新在最初的选题和立题上就存在欠到位的问题。譬如，对中药有效成分和有效部位新药的研发，虽然在物质层面上体现出一定的创新性，但在立题时却出现了未能重视有效成分和有效部位的有效性筛选和确证，未能通过对比研究以体现纯化后的价值和优势，或临床定位不明确等一系列立题把关未到位的情况。
5.2 成药性判断欠缺，知识产权保护适用性弱
成药性是药品研发过程中的一个重要概念。对于常规新分子实体药物研发而言，成药性系指经过初步药效学验证，以及药代动力学参数和安全性的早期评价，具有开发成药物潜能的特性。中药新药的成药性判断和建立有一定的特殊性，除了像常规新分子实体药物一样源于早期药效学、药代动力学、安全性基础研究，还有部分基于临床应用实践和用药经验。中药新药创新研发过程中对于目标物的成药性判断，建立在以往用药经验或循序探索性研究的基础之上，要用客观的经验总结依据或循证研究数据来支持。鉴于中成药群体化用药和中医临床辨证个体化用药的差异，并非所有的中医临床经验方都适合开发成新的中成药。而就新药研发创新而言，也并非所有新的研究热点、理论都能转变为新药。因此，早期药品研发不宜盲目，宜明确成药性，分阶段逐渐推进。
专利制度对于保护研发者权利、保障市场独占性等具有重大意义，是前期投入能否得到应有回报的重要措施之一。产业界也越来越重视专利的重要性，强调新药须有专利。但对于中药创新研发而言，却存在以下两方面的问题: 第一，专利保护薄弱。由于知识产权制度在传统知识( 包括中药) 保护方面存在的复杂问题和不足，包括保护的正当性、保护的模式等，中药新药的知识产权保护是一个长期困扰中药新药研发创新的难题。由于适用性问题，中药新药研发创新的成果可能面临专利保护薄弱的问题。第二，研发主体对专利和成药性的关系分析存在误区。实际上，专利与药物开发并不一定相关，有专利的项目并不代表一定能开发成为上市药品。专利仅说明“新颖性”，并不能说明有成药性，更不说明其具有安全性和有效性。有了专利，可能距离药物问世还相当远。国内中药新药研发过程中，专利保护开始越来越受重视，申报的专利也越来越多。但中药新药获得的专利主要为提取方法、生产工艺等药学方面的内容，从作用机制、用途方面得到的专利较少，往往不能有效保护相应的知识产权，而且可能影响项目的成药性判断。
5.3 研发风险重视程度和管理能力尚显不足
从政策上鼓励中药新药的研发创新，并不等于降低了新药创新性研发的技术标准，也不等于降低了研发风险。相反，由于创新研发过程中更多的不可知内容和不确定性，其风险会更大。譬如，常见的中药有效成分制剂的研发，据大量的文献和数据库显示，国外许多研究机构和制药企业投入了大量的精力，对目前已知的可能具有药理活性的主要植物成分做了广泛筛选，尚未开发成药品而仍然具备成药性的植物类成分并不多，其他动物和矿物类成分也是类似风险回避机制的建立。
5.4 临床专业人员介入欠及时
随着对药品研发和注册管理规律认识的逐步提升，国内药品研发领域和药品监管机构越来越重视并强化临床专业( 包括从研发角度和技术审评角度) ，将研发和审评重心向临床转移。时至今日，虽然取得了较大成绩，但依然无法很好地满足当前国内药物创新性研发和应对药品注册复杂局面的要求，和国外发达国家的现状相比，尚有一定的差距。国内中药新药创新研发的现状往往是药学人员选题，药理毒理等基础研究配合，缺少临床专业人员的早期介入，造成临床定位和研究方向偏移。实际上，一线临床医生熟悉临床疾病特点和治疗需求，能追踪国内外最新的治疗用药手段，可以结合拟研究的药物进行相关研究过程的设计，使药学研究和药理毒理研究更具针对性。临床专业人员的早期介入，对中药新药创新研发的立题、研发的逐步推进以及降低研发风险具有重要情况，其中绝大多数属于药理活性太弱或不具有药理活性的成分。在此情况下，国内研发机构想要在有限的筛选空间和科研条件下，从这些成分中开发出具有临床价值的有效制剂，势必要冒很大的风险。然而，从平时的药品注册申请案例分析中可以看出，申请人对此类风险却未予以充分重视，亦未能适时做出评估，更没有提升到研发风险的管控，以及研发意义。
5.5 创新研发的主体有待转变
长期以来，国内的中药新药研发以科研机构和高等院校为主体，企业主要处于后期接受技术转让的非主导地位。这种模式下，企业参与度不高，资金注入有限，研发过程缺乏系统性和整体性，十分不利于研发的创新和水平提升。但在发达国家，企业却是主要的新药研发主体，这不仅利于产品的产业转化，而且保证了新药开发的资金来源，从而形成良性循环。发达国家这种被证实了有效的药品研发模式，值得国内的产业界借鉴。在国家科研管理和药品监管层面上，可考虑优先资助和鼓励以企业为主、产学研结合紧密的新药研发项目，在一定程度上促进中药新药研发主体向企业为主模式的转变。
5.6 未体现探索性研究和阶段性开发的特点
新药开发是一个探索性研究过程，而阶段性开发则出于探索性研究和风险控制的需要。中药新药的创新研发应该也必须具有探索性和阶段性的特点，否则不利于研发风险的控制和回避。研发风险贯穿于中药新药研发的始终，源于中药而进行创新性研发的新药，由于选题立题、物质基础、目标适应症、研究方法等方面比较新颖，其风险程度可能要高于常规的传统中药新药，需要大量的实验研究数据作为支撑，逐步地开展探索性研究，阶段性地推进研发进程，将研发风险控制在最小。基于阶段性目标开展探索性研究，再以研究数据支持研发过程的逐步推进，当探索性研究的结果不支持下一阶段研发时，应及时退出，以减少损失。
笔者对近年来首次申请临床研究的中药有效部位新药( 按原法规要求纳入创新性中药新药管理范畴) 进行的追踪调研发现，不仅申报临床的批准率逐年下降，而且在获得临床批件后，近年内完成临床试验申报生产的比例也很低。从中可以反映出此类新药研发风险之高。而从这些品种未获批准的原因分析中还发现其中存在主动研究意识和探索性不强，研究过程中阶段性欠缺的问题。譬如，有效部位新药的开发存在以药学为导向的趋势，得到一个提取物，只要纯度符合有效部位要求，药理研究显示出一定活性，就想一步到位开发成新药。除了成药性判断的缺失，还表现出对探索性研究和阶段性开发的重视不足。
6 结语
中药新药研发创新是一个复杂的议题。虽然学术界和工业界的学者们提出了诸多真知灼见，但在一些认识上尚未能达成一致。其中，关于中药新药研发创新的内涵、具体形式以及对当前面临问题的认识等三方面的问题，一直以来都是争论的核心议题。笔者基于对近年中药新药研发和注册申请状况以及具体案例的回顾分析，从中药新药技术审评和注册管理的视角，阐述了对上述议题的若干认识，以供参考。 |
